2009 Stroke Round-up

2008年發表了ECASS-3的試驗結果，並沒有造成預期的震撼。礙於規範，國內對於注射rt-PA的時限，迄今尚未延長至4.5小時。若票選2009年腦中風診治方面的重大進展，去年有幾個關於治療atrial fibrillation 病患的研究報告，值得注意。2010年1月之Lancet Neurology 中有一篇評論，包括其references，都該找出來看一看。

頸動脈疾病專欄 1. 簡介-頸動脈疾病觀念的演變

談及腦血管疾病的研究史，可以回溯到古希臘時期。那些古老的觀念，到了二十世紀初期，大多已遭淘汰。然而千年以來，因襲傳統觀念，對腦血管疾病的研究仍專注於顱內的血管。直到1951年，CM. Fisher提出一些創見之後，才使得腦血管疾病在觀念上發生巨變。此後，對血管的注意力從顱內的中大腦動脈轉移到頸動脈。不僅興起了外科治療頸動脈疾病的風氣，也使得1960及1970年代，成了研究腦血流的鼎盛時期。而今學者診治腦血管疾病的觀念，深受顱內顱外血管繞道手術以及內頸動脈內膜剝離術等大型的臨床試驗結果所影響。若循其本，CM. Fisher 居功厥偉，既開風氣亦為師。

頸動脈疾病專欄 2. 沉寂千年的血管

在西方的醫學史上，中風的描述始自Hippocrates。當時所盛行的學說是體液說，認為人體內含有四種主要的體液，即血液，痰液(phlegm)，黑膽汁及黃膽汁(說句實話，至今我依然不解何謂黑、黃膽汁)。血液是由肝臟合成，經由靜脈流到腦部。在腦部，血液的成份中加入了所謂的pneuma，這pneuma就是空氣中最精華的部份。血液在加入了pneuma之後，再經過動脈系統，把這些已經活化的血液送達身體的其他部位，所以人的四肢才會動。然而病人為什麼會發生中風呢？當時的觀念認為，最可能的原因是發燒。發燒讓痰液黏在腦血管壁上，造成血流不順暢，使得大腦無法發揮其正常分泌pneuma的功能，導致流至四肢的血液未經大腦的活化，所以出現了症狀。直到文藝復興時期，人文主義帶動了解剖學的進展，仔細觀察人體蔚為時尚，才有機會一反以往錯誤的觀念。史上第一篇有關中風的論文雖已於1619年由Nymman發表，然而即使到了二十世紀初，學者對於中風的觀念，仍流於空泛。Fisher坦承，當時所盛行的觀念是：Everything is vasospasm。腦內血管痙攣導致中風，是當時的主流思維。那時候雖也有栓塞(embolism)的觀念，但是這個機轉並未受到重視。而且當時的觀念認為，栓子若非來自心臟即來自主動脈，並不認為頸動脈的病變會掉下栓子來。之所以會如此，與當時的研究技術有很大的關係。因為當時要研究腦血管疾病，只有靠病理解剖一途。而病理解剖時，都會檢查心臟和主動脈，但是未必會檢查頸動脈。所以頸動脈疾病與中風之間的關係，一直被忽略。1905年，布拉格的醫生Chiari研究400個病人的病理解剖，結果在7個病人身上發現有血栓附著在病人的頸動脈斑塊上，而這幾位病人之中有4位發生腦栓塞。於是他推測來自頸動脈的栓子也可能會造成腦栓塞。礙於當時所盛行的觀念，這篇文章並沒有造成很大的影響。

頸動脈疾病專欄 3. 腦血管攝影術

發展出腦血管攝影術是一項很重要的突破。這一項技術首度在1927年7月7日由葡萄牙醫生Moniz在巴黎報導，當時他只敢將這項技術用以診斷腦瘤。一者是因為檢查時需以長針插入頸部，再者是因為造影劑的毒性大，以致當時的血管攝影術被視為是一種十分危險的檢查，敢使用這種檢查的醫生非常少。所以發展初期，這項技術無法廣泛應用在腦血管疾病的研究。一直到1936年Sjogvist用血管攝影檢查證實了一個內頸動脈阻塞的案例之後，才促使Moniz在隔年用同樣的檢查方式報告了4位罹患內頸動脈阻塞的病人。雖有先驅，但難開風氣。基於安全性的顧慮，使得Hultguist在1942年仍用病理檢查的方式來研究頸動脈疾病。這位學者做了1400位中風病患的病理檢查，對其中400位病患的頸動脈血管仔細研究，發現有3﹪的血管中含有血栓(thrombosis)。然而他和Chiari遭到同樣的命運，研究結果並沒有受到重視。因為當時的學者不僅不認同頸動脈疾病會造成中風，而且對於頸動脈病變的原因也不太瞭解。例如Krayenbuhl及Weber曾在1944年利用病理解剖及血管攝影檢查過16位頸動脈血栓(thrombosis)的病人，發現有11條內頸動脈阻塞，而他們認為造成血管阻塞的病因是Buerger氏病。可見當時在觀念上，仍將頸動脈視同周邊血管。當時對於血管疾病的致病機轉，幾乎完全籠罩在血管痙攣的學說之下。以致於Fisher在1951年發表他的第一篇有關內頸動脈阻塞的文獻之時，他依然想不透：為什麼頸動脈阻塞會造成血管痙攣？

頸動脈疾病專欄 4. 乘勢待時

Fisher基於多年來的努力，收集超過1100個頸動脈病理解剖的案例，在1951年發表一篇名為Occlusion of the internal carotid artery的文章，這篇文章利用8位內頸動脈阻塞的病人，來闡述內頸動脈很可能是造成腦中風的一個重要原因，把大家的注意力從中大腦動脈拉到了頸動脈。Fisher之所以敢大膽臆測，是基於他對中大腦動脈的仔細觀察：他曾經花一年的工夫，收集200位疑似罹患中大腦動脈血栓的病人，但於解剖時發現這些病人的中大腦動脈裡並沒有血栓 (thrombosis)。倘若這些病人的病因不是血栓而是栓塞(embolism)，令人費解的是在患者的心臟及主動脈等處卻都找不到栓子。然而Fisher當時也只敢臆測，仍不敢斷言頸動脈就是產生栓子的來源。因為那時候，在他的觀念裡，血管痙攣仍是最可能的病因。這一篇文章另外一個重要的論述，就是Fisher率先闡明了內頸動脈阻塞，會造成腦部或眼睛發生短暫缺血的症狀，暫時性缺血性發作 (transient ischemic attack) 的觀念也應運而生。這個重要的發現，得自於病人一句無心的幽默：1950加拿大的瑪莉皇后榮民醫院裡，有一位68歲的病人，在發生左側偏癱之後的2個月裡，右眼發生五、六次暫時失明的情況。病人向Fisher描述這些症狀之後，最後又加上一句：「如果我的另一邊的眼睛瞎了那不是很好笑嗎？我就成了左邊身體不能動，右邊眼睛看不到。」Fisher原將病人的症狀當成是視野的問題，這時才突然驚覺到可能和頸動脈疾病有關。一週內，Fisher又遇到第二個病人，描述的症狀和第一位病人幾乎完全一樣。他是在小酒館裡喝酒時發生失明，他馬上告訴他身旁的朋友，想不到他的朋友竟然告訴他說：「別擔心，這裡每個人都曾這樣，過一下子你就會好了。」果然，過一下子這位病人又恢復視力了。有了這連續的兩個經驗之後，Fisher認為他的想法應該是沒錯了。接下來得要證實病人有頸動脈疾病，這就需要病理解剖的結果來佐證。前述的第一位病人後來去世了，不巧那天正好是週末，Fisher渡假去了。病患的家屬當時也問醫生需不需要做病理檢查，沒想到當天值班的醫師認為沒有必要。等到Fisher星期一來院開會時知道這件事之後，只好徵得家屬的同意，在殯儀館裡解剖，取出病人的頸動脈來檢查，果真發現病患的內頸動脈阻塞。在那個盛行血管痙攣學說的時代裡，找到一條阻塞的頸動脈並不值得大驚小怪。然而對Fisher而言，卻是莫大的興奮。

頸動脈疾病專欄 5. 不識廬山真面目

Fisher從病人生前臨床上的症狀，包括左側身體的無力及右眼的暫時失明，推測與右側頸動脈疾病有關，而今從病理解剖上得到證實。接下來得解釋阻塞為何會造成這些短暫的缺血症狀。1952年，Fisher發表了他第二篇有關頸動脈疾病的文章，在這篇文章裡Fisher利用7個病人來闡述眼睛暫時失明和內頸動脈阻塞之間的關係。他在這篇文章中批評前人的觀察並不正確，也記載他在臨床方面的評論，更重要的是他嘗試解釋其致病機轉。他認為不是因為血流不足所以造成眼睛暫時失明，因為如果是血流量不足造成視覺的症狀，那麼眼睛的症狀應該要和肢體無力同時發生；而加上有些報告指出，將內頸動脈或總頸動脈結紮之後並不會造成類似的視覺症狀，於是Fisher認為症狀不是因為腦血流的不足所造成的。可惜Fisher當時仍將眼睛的症狀認為是視網膜動脈發生血管痙攣的結果，只是連Fisher自己也想不透，為什麼總是在中央視網膜動脈這一條血管才會發生血管痙攣。這種視網膜動脈會發生血管痙攣的觀念，始自於Jackson所提出的視網膜癱癇(retinal epilepsy)。Fisher雖承襲了Jackson的想法，但他依然想不透為什麼在血管發生痙攣之後的數週或數個月以內就會緊接著發生血管阻塞而造成半身不遂。Fisher雖然發現了一群內頸動脈阻塞的病人會發生暫時失明的情況，但也發現了無症狀的內頸動脈阻塞的患者。同樣是內頸動脈阻塞，有些人有症狀，有些人卻沒症狀，使得Fisher不敢斷言內頸動脈阻塞與短暫失明之間的關係。

頸動脈疾病專欄 6. 摒棄血管痙攣理論

Fisher在1953年時遇到一個特別的案例，令他開始懷疑血管痙攣的理論。那是一位70歲的老太太，在數月之內有多次發作，包括四肢無力，嘴巴周圍發麻，頭暈，嘔吐，以及失明等情況，臨床上像是基底動脈血栓症。當病人接受抗凝血劑的治療時，一連33天都不再發生症狀；然而在停藥3天之後，症狀又來了，於是他又接受抗凝血劑的治療，一連15天又完全沒有症狀發生。因為當時出院之後就無法監測PT，所以病人在出院時就停用抗凝血劑而改用安慰劑來治療，結果當PT回到正常值的那一天，病人又出現症狀了。所以病人只好再用上抗凝血劑治療半年，病人都不再發生症狀才停藥。這個病人在4年之後死於心肌梗塞，病理解剖發現基底動脈阻塞。顯然這位病人的症狀應該與凝血異常或是動脈的血栓比較相關，而不是因為血管暫時縮小管徑所造成的。Fisher當時雖然也針對凝血因素做一些臆測，但多流於假說。而當時的他，對於栓塞(embolism)的觀念是：病人在發生栓塞之前不會有先兆，所以他並不認為病人是罹患腦栓塞。弄了老半天，說穿了就是一句話：這個病人就是怪，可是不知道她哪裡怪。當時的Fisher無法確定致病的機轉是什麼，再加上心存血管痙攣的理論，於是在文章的最後，出現了令人匪夷所思的一句話：這一個案例，使用抗凝血劑之後，可以避免血管痙攣的發生。知難行易，儘管有個不可思議的結論，Fisher仍依據這個經驗，自1958年開始使用抗凝血劑來治療頸動脈疾病的病人，也收集了愈來愈多的暫時性腦缺血的疾患。終於在1962年又發表了一篇有關於暫時性腦缺血的文章，摒棄了血管痙攣的致病機轉。

頸動脈疾病專欄 7. 具有危險的斑塊

1954年Fisher發表了另一篇有關頸動脈疾病的重要文章，從432個例行的病理解剖中發現，Fisher統計出頸動脈疾病的發生率是9.5％。大部份的病人是頸動脈阻塞，但也有些病人罹患很嚴重的內頸動脈狹窄，尚未完全阻塞。其中13位內頸動脈嚴重狹窄的病人並沒有發生症狀，而4位病患發生腦栓塞。Fisher推測可能是因為動脈硬化斑塊破裂之後，掉下來的物質造成了腦栓塞。這篇文章的主要貢獻包括： (1) 除了原先認為的頸動脈阻塞致病機轉之外，新加入頸動脈狹窄的觀念；(2) 無症狀的狹窄可能是頸動脈疾病的自然病程之一；(3) 文中明載了從一條動脈的疾病會造成另一條動脈栓塞(artery-to-artery embolism)的情況。Fisher觀察一個案例，推測從破裂的斑塊上所掉落下來的栓子，會造成遠端的動脈阻塞。患者是一個前大腦動脈阻塞的病人，其頸動脈內徑只剩下0.5mm，而塞在前大腦動脈的栓子卻遠大於頸動脈血管內徑。因而推測栓子應源自破裂的斑塊，而不是來自近端的心臟或主動脈。現今我們認為破裂的斑塊具有導致中風的危險性，觀念源自於此。

頸動脈疾病專欄 8. 顱內顱外血管繞道手術

Fisher除了收集這類病人的臨床資料，並使用抗凝血劑來治療暫時性腦缺血之外，他也想到將外頸動脈接到內頸動脈來治療內頸動脈阻塞。Fisher這個想法也是偶然地得自於一位紐奧爾良的外科醫生Fitzgerald。這位醫生有一次和Fisher共進午餐，Fitzgerald告訴Fisher說，他最近做了一件有趣的事：有位病人的iliac動脈塞住了，於是他們旁接了一條血管，繞過了阻塞的動脈。Fisher在聽了他的描述之後，引發了他利用繞道手術來治療內頸動脈阻塞的想法。他將其臆想的新療法，寫在其1951年那篇landmark article之中。然而首例手術卻非由Fisher所指導，而是由阿根廷的神經外科醫師Carrea和Molins共同完成的。Carrea曾讀過Fisher的文章，同意Fisher的想法，把病人的內頸動脈從病變位置上方5mm處切斷，然後將相同高度的外頸動脈也切斷，再將近端的外頸動脈接到遠端的內頸動脈。這個顱內顱外血管繞道手術成功了，術後血管檢查結果也證實手術後的血管是通暢的。這個案例在4年之後，發表在Acta Neurologica Latinoamericana。
自Carrea的報告之後，成功的繞道手術的報告就陸續出現，在其後的一、二十年裡，外科醫師就積極地利用這項手術來治療內頸動脈的疾病。行之多年之後，才有人想要證實這項手術的成效。於是從1977年8月開始，在歐、亞及北美各地共同進行一項大規模的臨床試驗，台北的榮民總醫院在當時也參與研究，至1982年9月止，這項試驗總共收錄1,377位病患，平均追踪55.8個月。分析出來的結果竟出人意表：顱內顱外血管的繞道手術，並不會減少病患再發生中風的機會。可是這項手術過去成功的案例並不少，表示這項手術用以治療腦血管疾病的確有效，但是這項試驗為什麼會得到這樣的結果？試驗的結果暗示，頸動脈疾病造成中風的機轉並不如想像中這麼單純，只增加血流量無法完全避免再發生中風。

頸動脈疾病專欄 9. 内膜剝離術

1954年Lancet登出一篇由英國人Eastcott所發表的文章，描述一位66歲的病人，因內頸動脈阻塞，歷經33次無力，說不出話來，及暫時失明等情況。Eastcott和Pickering及Robb合作，替病人切除了3公分的阻塞血管，再將總頸動脈直接接到內頸動脈。患者的症狀在手術之後其完全消失。這是内膜剝離術首度成功的案例。這項手術，在1970至1980年代間，雖有一些零星的小型研究，但初步的結果並不理想。然而從事這項手術的醫師仍然默默耕耘，在當紅的繞道手術結果慘遭滑鐵盧之後，學者藉機檢視內膜剝離術在預防中風方面的成效。歐洲方面自1981年至1994年間，收集3,024位有症狀的病患，追踪至1995年底，而自1998年之後陸續發表研究結果。另外一個研究群，自1987年開始在北美進行類似的研究，也自1991年之後逐次發表結果。不論是根據北美或是歐洲的研究結果，發現對於嚴重的內頸動脈狹窄的病患，併用外科手術的治療結果，要比僅用藥物治療來得好。在1995年，針對無症狀的頸動脈狹窄的病患，接受內膜剝離術治療的研究結果也出爐。若就這些內膜剝離術的臨床試驗結果而論，在預防中風再發這方面，內膜剝離術似乎比繞道手術更具價值。推測其成因，可能是因為內膜剝離術兼具恢復灌流及去除栓子的雙重功效。綜觀這些內膜剝離術的結果，雖然無法得知為何病患會由無症狀變成有症狀的病人，但是若僅就有症狀的病患而言，病患內頸動脈的狹窄程度，似乎是發生中風最相關的因素。以此推論，設法改善病患內頸動脈的狹窄嚴重程度，又能解決栓塞的情況，似乎是一種合理的治療方式。於是有學者應用血管內支架的技術來治療頸動脈狹窄。支架放置術在近年來突飛猛進，從現有的研究結果看來，其臨床效用不亞於內膜剝離術，已成為治療上的新趨勢。